À New York, le délégué français de l’ONU Fèvre-Berthier a mystérieusement disparu. Moreau, journaliste de l’AFP, accompagné de Delmas, photographe alcoolique, sont envoyés sur place pour le retrouver. Les deux hommes ne tardent pas à tomber sur le cadavre du diplomate dans l’appartement de Judith, sa maîtresse. Alors que Moreau veut poursuivre les recherches et étouffer l’affaire, Delmas, beaucoup moins scrupuleux, y voit l’occasion de prendre des photos qui lui rapporteraient gros. Malgré leurs différents, la soif de vérité l’emporte et ils se décident à poursuivre l’enquête.
Note : Deux hommes dans Manhattan est l’unique film tourné aux États-Unis de Jean-Pierre Melville.